Sono gli ultimi tre decenni del 1800 che danno al San Niccolò l’aspetto attuale ispirato al modello di villaggio manicomiale che rappresentava, in fatto di edilizia ospedaliera, l’ultimo grido in quel tempo. Sono anni molto vivaci in cui si alternano vari direttori medici e aumenta sempre di più la popolazione dei malati, che rapidamente supera le 500 unità, ma si mantiene in costante crescita. Questo fatto rende sempre più necessario allargare gli edifici pensandoli in base ai criteri che per primo il direttore Livi aveva stabilito: 1) separazione tra sessi, 2) separazione tra varie patologie, 3) presenza di personale infermieristico, 4) officine di lavoro, 5) scuole e spazi dedicati alla ricreazione.
Cominciano così gli anni dei grandi interventi di importanti architetti che attraverso una stretta collaborazione con la proprietà (la società di Esecutori di Pie Disposizioni, erede dei Disciplinati sotto le Volte dello Spedale Santa Maria della Scala) e con i vari direttori indirizzano secondo i più moderni criteri la costruzione dei nuovi padiglioni. Due nomi a tal proposito spiccano su tutti: il quasi senese Agostino Fantastici e il romano Francesco Azzurri. Il Fantastici ha una fama locale ed è più vecchio dell’altro, ha lavorato in molti edifici importanti di Siena dando a essi il suo tocco neoclassico: il convitto Tolomei, il teatro dei Rinnovati, vari palazzi gentilizi. Viene coinvolto dalla proprietà nel 1834, dopo un terribile terremoto che danneggiò Siena, per fare la perizia dei danni del nuovo Ospedale San Niccolò, per i quali suggerisce alcuni aggiustamenti.